Njurdiagnostik i förändring med AI

Njursjukdomar är fortfarande litet av mysterier för forskare och kliniker. Mekanismerna är komplexa och kan skilja sig åt mellan olika patienter vilket gör det svårt hitta rätt behandling i individuella fall. Samtidigt läggs mindre pengar på njurforskning än på till exempel cancerforskning eller Alzheimer och Parkinson, trots att tio procent av befolkningen utvecklar kronisk njursjukdom. Hos äldre och personer med högt blodtryck, hjärt- och kärlkärlsjukdomar och diabetes är siffran över 35 procent, men även barn och unga drabbas.

Bättre medicinska avbildningar av njuren skulle kunna förbättra diagnostiken och även ge forskarna mer stöd och viktig ny information. I projektet ”Optisk 3D-mikroskopi för mer effektiv behandling av njursjukdomar” vid Med Tech Labs i Solna samarbetar experter med teknisk och medicinsk bakgrund med att ta fram en ny diagnosmetod. Ett av målen är att kunna se mer detaljer av njuren och dessutom få bilderna tredimensionella. Genom att använda artificiell intelligens (AI) blir det även möjligt att ta fram automatiskt datorstöd för diagnoserna och göra dem mindre beroende av den enskilde patologens erfarenhet och kunskap. Ytterligare en förhoppning är att det ska bli möjligt att ställa de komplexa diagnoserna snabbare än idag och att den nya metoden effektivt kan spara pengar åt sjukhusen.

I projektet finns en expert i varje del av flödet från biopsi till klinisk diagnos. Detta är nödvändigt för att åstadkomma ett resultat med stark relevans för vården, praktisk användbarhet och hög vetenskaplig nivå. Just nu är projektet i den fas där protokollen ska valideras, vilket innebär att den nya metoden utformas så att den i slutänden blir säker, förutsägbar och praktiskt tillämpbar i vården.

Njurpatologen

Hannes Olauson är läkare, patolog och njurforskare vid Karolinska Instituter, KI, och Karolinska Universitetssjukhuset i Solna. Han forskar sedan 2013 på molekylära processer vid njursjukdomar och har en viktig roll i projektet genom att förse sina kollegor med rätt problem och frågeställningar. Sen är han också länken till de vävnadsproverna som är helt avgörande för forskningen.

– Jag kan svara på vad som är relevant i den kliniska verksamheten och som behöver förändras. När resultaten från projektet är mogna hoppas jag också kunna bidra med implementeringen i sjukvården, in i verkligheten. Jag fungerar också som länk mellan biobanken där vävnadsproverna finns, det är ju inte bara att gå och leta i hyllorna direkt, förklarar Hannes Olauson

I grund och botten handlar projektet om att omvandla hela den processen som används idag vid rutinpatologi av njurar – preparering av vävnadsprover, avbildning, analys och bedömning. Det är en komplicerad sak att ta prover och sen göra dem färdiga för analys. Vävnaderna ska behandlas med olika kemikalier, fixeras i plast och snittas. Att göra alla de analyser man vill kan kräva mer vävnadsprover från en patient än vad som ibland är möjligt att ta. Med den 3D-mikroskopi i hög upplösning som används i projektet kan man dock se mer av vävnaden på en gång och få ut mer information.

– Det tas cirka 1 000 njurbiopsier i Sverige varje år och det gör det till en liten del av all patologisk provtagning. Men den är resurskrävande då vi utnyttjar olika diagnostiska bildverktyg, bland annat dyra elektronmikroskop vilka inte finns i överflöd, säger Hannes Olauson.

Genom att använda projektets nya 3D-teknik kan det bli möjligt att ersätta elektronmikroskopi med den vanligare konfokalmikroskopin. Genom att metoden samlar in stora mängder bilddata från varje njurprov kan sjukhusen även slippa göra tilläggsbeställningar av analyser. För patienten innebär det också att de kan slippa behöva göra fler biopsier i ett senare skede.

Biofysikern

– För nio år sen kunde jag nästan ingenting om njurar, nu börjar jag förstå mycket mer. Min djupa expertis ligger dock fortfarande inom avancerad mikroskopi, berättar David Unnersjö-Jess.

Sigrid LundbergEfter sin doktorsexamen i biofysik vid KTH åkte han 2019 ner till Köln där hans forskning blev ännu mer kliniskt inriktad. Det skedde i en forskningsgrupp med många njurläkare, ledda av den tyska professorn Tomas Benzing. Bakgrunden var ett samtal som David Unnersjö-Jess hade med en deltagare i Benzings forskningsgrupp på en internationell konferens. Det slutade med att han under sin tid som doktorand började samarbeta med gruppen i Köln. Han åkte sedan ner och fick bidra till den tekniska utvecklingen i deras arbete, som forskare. Samarbetet i Köln slutade också med en publicering i den ansedda tidskriften Nature Metabolism. Idag är han halvtidsanställd på Kölns Universitetsklinik samtidigt som han arbetar i projektet vid KTH och MedTechLabs.

Om dagarna tillbringar David Unnersjö-Jess mycket tid i labbet med att testa nya metoder för preparering av vävnadsprover.

– En mikroskopbild kan aldrig bli bättre än det prov mikroskopet ska avbilda, och man måste således börja i den änden säger han.

Det är litet av ett ensamarbete men han pratar också med andra forskare på labbet – biologer och medicinare – och bollar idéer om allt möjligt som rör de olika prepareringsprocesserna och avbildningar av olika njurproteiner. Idag bedömer en patolog själv vad hen ser i mikroskopet och skriver sedan ett utlåtande om sjukdomstillståndet.

– Det vi försöker göra är att automatisera delar av detta genom att med bra bilder träna en AI-modell som därigenom lär sig känna igen mönster för olika avvikelser i njuren. Vi hoppas därigenom kunna ge patologerna känsligare och mer kvantitativa verktyg för att med större säkerhet och precision diagnosticera varje patient. Man ska komma ihåg att många behandlingsformer är ganska dyra och jobbiga för njurpatienten. Med en mer precis diagnos kan rätt behandling ges tidigare och patienten kan därmed bli friskare snabbare, menar David Unnersjö-Jess.

Målet i 3D provprepareringen är att göra vävnaderna så genomskinliga som möjligt och bibehålla alla diagnostiskt viktiga strukturer. På detta sätt gör de nya vävnadsprotokoll som David arbetat på sedan 2014 att proverna blir ”optiskt snälla” och kan låta sig genomlysas i 3D utan att förlora bildkvalitet och data, något som är ett problem med nuvarande metoder.

Forskningsledaren

Alla projekt på MedTechLabs leds av två forskningsledare, en med teknisk bakgrund och en med medicinsk. Medan Hans Blom som biofysiker är forskningsledare på den tekniska sidan, så är Sigrid Lundberg den medicinska projektledaren i just detta projekt. Hon arbetar till vardags som njurläkare på Danderyds sjukhus. Till sin hjälp har hon doktoranden Robin Ebbestad.

– Jag fungerar som länken till Region Stockholm i projektet, där jag också ansvarar för många av patienterna som har genomgått biopsi av njurarna som en del i den diagnostiska kartläggningen. Sen bidrar jag också med kunskap om vad som behövs i den kliniska verksamheten. Vi skulle behöva veta mycket mer om det som sker när det blir fel i njurarna. Ett exempel är proteinuri, äggvita i urinen, som är ett mycket ospecifikt symptom för njursjukdom. Där skulle vi läkare gärna vilja sätta in den mest effektiva behandlingen redan från början, menar Sigrid Lundberg.

Sigrid Lundberg förklarar att forskningsartikeln i Nature Metabolims, som David Unnersjö-Jess var medförfattare i, gav läkarvärlden helt ny kunskap om njurens sätt att fungera. Där påvisades hur en uppluckring av filterstrukturen i de små blodkärlen i njurarna uppstod när fotutskotten av de omgivande cellerna, podocyterna, hade förlorat sin spänst och hur detta bidrog till läckage av äggvita.  Hon blev fascinerad av den bildliga jämförelsen mellan podocyternas fotutskott i deras uppgift att hålla emot trycket från blodflödet och pelarna i en gotisk kyrka (”buttress forces”).  Med hjälp av 3D avbildning och kvantifiering med AI-teknologi har skillnader i fotutskottens form kunnat korreleras till olika njurdiagnoser som alla har proteinuri som gemensamt symptom.

– Att sådana nya insikter om njurens grundläggande mekanismer forskas fram är ovanligt idag, säger Sigrid Lundberg.

I hennes egen forskargrupp, där Robin Ebbestad ingår, försöker hon även identifiera biomarkörer i blod och urin som avspeglar förändringar i njurarna och deras bakomliggande mekanismer. Målet är att hitta specifika sjukdomsmarkörer med vars hjälp olika behandlingar kan utvärderas och följas långsiktigt utan att patienterna skall behöva genomgå förnyad biopsi av njurarna.

Alla patienter på Danderyds sjukhus som rutinmässigt genomgår njurbiopsi får frågan om de vill ingå i den forskning Sigrid Lundberg håller i, genom att låta deras prover användas. De allra flesta patienterna är mycket positiva till att kunna bidra till forskningen på det sättet. För patienten innebär det bara att några extra prover tas av blod och urin, som sparas i biobank, tillsammans med njurvävnad som blir över efter rutindiagnostik.

Den forskande AT-läkaren

Robin Ebbestad tog sin läkarexamen i början av 2022. I mitten av sina läkarstudier kom han i kontakt med Sigrid Lundberg och det var hon som spädde på hans redan spirande intresse för njurområdet.

– Sigrid var väldigt engagerad och berättade om patientfall från sin kliniska vardag på njurcentrum vid Danderyds sjukhus. Fall där man inte lyckats ställa rätt diagnos eller ställt diagnosen för sent. Det slutade med att jag blev forskningsassistent hos henne och skrev mitt examensarbete om riskfaktorer och prognostisering för ett sjukdomstillstånd som kallas IgA-nefrit, en inflammation orsakad av en viss antikropp – Immunoglobulin A.

När Sigrid Lundberg träffade 3D-mikroskopforskarna från KTH, genom hennes samarbete med Hannes Olauson på KI, uttrycktes att de behövde en njurläkare som kunde se möjligheten för den kliniska användningen av tekniken. Hon kom då direkt på att tänka på Robin Ebbestad och tillsammans beslöt teamet att ta in honom i projektet. Han är nu en viktig länk i arbetet med att till exempel stödja vidareutvecklingen av olika AI-verktyg som kan tolka och beräkna sjukdomstillstånd från de högupplösta bilderna. Det slutgiltiga prognosverktyg kan sedan stötta patologernas arbete och jämna ut skillnaderna i bedömning som ofta förekommer vid dagens manuella analyser.

Robin Ebbestad lägger i likhet med David Unnersjö-Jess mycket tid i labbet och jobbar även nära honom. Det krävs ofta en hel del efterarbete på bilderna för att AI-modellen ska kunna tränas att automatiskt kunna känna igen njurstrukturer. Här är samarbetet med bland annat AI-experter på Universitetet i Köln viktigt, där Robin Ebbestad står för den kliniska och biologiska njurexpertisen och forskarna i Köln för den tekniska vidareutvecklingen – l gällande AI-modellerna.

– Det är en dialog som vi för fram och tillbaka, säger Robin Ebbestad.

Text: Håkan Sandberg
Foto: Mostphotos